眼压与青光眼损伤：视神经乳头和视网膜机械传感器的关键作用

青光眼作为一种常见的眼科疾病，其发生和进展与眼压（IOP）密切相关。然而，眼压与青光眼之间的关系仍存在许多未解之谜。本文将深入探讨眼压在青光眼发生发展中的作用，以及视神经乳头和视网膜机械感受器在其中承担的关键角色。
在这篇文章中，我们将讨论眼压与青光眼之间两个尚未解决的问题：
1）眼压的哪些方面与青光眼的损害密切相关？
2）眼睛对眼压的反应机制如何导致 视神经节细胞（RGC） 损害？
【眼压的复杂性】
眼压并非一个简单的数值，它在不同时间、不同眼部位置上存在差异，并且受测量方法的影响。眼压的波动会对视神经乳头产生机械压力，导致轴突功能受损、细胞外基质重塑以及视网膜神经节细胞死亡，这些是青光眼的典型特征以及视力丧失的主要原因。研究发现，健康眼睛和青光眼患者的眼睛在视神经乳头和巩膜的机械应变存在区域差异。
图1. 眼压的变化。青光眼的临床决策通常使用单独的测量值（A）或间隔数月的测量值（E），所有的眼压测量值都是在角膜表面进行的。(B）由于压力梯度驱动液体流动，眼内的眼压水平随区位置而变化。眼压水平是动态变化的，可以在几秒钟内（C）、一天内（D）以及定期临床就诊的几个月内（E）看到变化。
【青光眼视神经病变的特征】
青光眼视神经病变可以通过视神经乳头的凹陷和视野缺损来定义，现代诊断标准中并不包括眼压水平。视网膜神经节细胞的死亡是青光眼的主要病理过程，研究已经明确了其在结构和功能上的损失速率。
【眼对眼压升高的反应】
（1）视神经乳头的结缔组织反应
视神经乳头包含大量的胶原蛋白和弹性蛋白，这些结缔组织在抵抗眼压升高中起着关键作用。研究显示，视神经乳头的结缔组织在不同区域对眼压的反应不同，在青光眼患者的眼中，这些结缔组织的重塑更为明显。
（2）视网膜神经节细胞的反应
视网膜神经节细胞的轴突在视神经头处受到眼压的影响，导致轴突运输受阻。研究发现，视网膜神经节细胞对眼压的反应涉及多种细胞内信号通路，包括c-Jun N-末端激酶（JNK）信号通路和线粒体功能障碍。
（3）星形胶质细胞的反应
星形胶质细胞在视神经乳头对眼压变化的反应中起着重要作用。它们通过细胞膜上的机械感受器感知压力变化，并激活一系列细胞内信号通路，导致细胞骨架重组和基因转录改变。研究发现，星形胶质细胞对眼压的反应具有频率、幅度和时间依赖性。
图2. 星形胶质细胞-细胞外基质连接复合体感受到眼压诱导的应变。小鼠视神经乳头（ONH） 中的星形胶质细胞可以跨越视神经的直径，并具有连接复合物 (绿色)。人类星形胶质细胞位于具有类似连接复合物的结缔组织层束上。
图3. 复合体参与压力反应的简化图示。
图4. 星形胶质细胞对眼压升高的反应。(A) 正常小鼠 ONH 与星形胶质细胞标记为整联蛋白 β1 (绿色) 整个细胞质和端足接触PPS (箭头)。(B) 正常人类ONH纵切面 (整合素 β1 - 绿色)。(C) : 在小鼠 ONH，眼压升高后，星形胶质细胞从PPS的基底膜中退出。（D）残余的星形胶质细胞膜仍然附着在基底膜上。（E）小鼠青光眼 1w 时，星形胶质细胞在PPS 中从基底膜中撤出，留下异常空间。（F）鉴定游离 α- 谷氨酰胺聚糖。
（4）毛细血管内皮细胞和周细胞的反应
视神经乳头的毛细血管内皮细胞和周细胞对眼压变化也有反应。它们通过表达整合素和机械敏感通道来感知压力变化，并调节血管张力和血流量。
（5）小胶质细胞的反应
小胶质细胞在青光眼视神经病变中也起着重要作用。它们通过机械敏感通道感知组织硬度的变化，并激活炎症反应。然而，小胶质细胞对眼压变化的直接反应尚不明确。
（6）巩膜纤维细胞的反应
巩膜纤维细胞对眼压变化的反应涉及细胞增殖、迁移和肌成纤维细胞分化。研究发现，巩膜纤维细胞在不同应变条件下表现出不同的反应，与细胞亚型的差异有关。
图5. 巩膜基质成纤维细胞的复杂细胞骨架结构和细胞形态。（A）鬼笔环肽标记的正常人视神经。（B）PPS中的肌动蛋白。（C）篮状模式外围结构。
【总结与展望】
目前，降低眼压是唯一被临床证实可以阻止青光眼进展的方法。然而，青光眼的临床决策并没有考虑到眼内区域的眼压变化、每秒的眼压变化、昼夜眼压节律或体位变化对眼压的影响。此外，眼压引起的机械压力在眼内的传导受到眼内不同功能区域的结构、材料和微观结构差异的影响，这些差异在青光眼中可能会被进一步放大。为了更好地理解眼压、组织对眼压波动的反应以及细胞对眼压引起的机械应变的多样化反应之间的相互作用，需要更全面地了解这些因素，这样才能确定哪些情况下眼压特征是最优的治疗靶点，以及如何阻止青光眼视力的丧失。
-同济大学附属同济医院眼科简介-
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上海市同济医院眼科（同济大学附属同济医院眼科）简介
2023年同济大学附属同济医院眼科团队由临床医师组（带头人：毕燕龙教授，共18人）、眼科基础研究专家组（带头人：徐国彤教授（上海市同济医院(眼科)首席研究员），共10人）、技术组（3人）、护理组（13人）、规培医师组（8人）和学术型硕博生组（23人）构成，合计75人。
团队依托同济大学附属同济医院、同济大学医学院眼科研究所、德国科隆大学眼科（国际合作共建单位）资源优势，以基于“眼病整体观”的国内领先眼前后节联合手术为临床技术壁垒，立足上海，辐射并受益全国难治性眼病患者，团队成员荣获“十大医学贡献专家”、“白求恩式好医生”、“同济名医”等荣誉称号；深耕医疗器械研发与转化，通过推进医-校-企三方合作，促进新型医疗器械转化落地，赋能临床新技术，多项成果荣获上海市优秀发明选拔赛职工技术创新金、银奖，上海市星光计划一、二等奖；建立有干细胞库网络和关键技术平台，成为全国干细胞技术培训基地及干细胞信息发布和交流平台；长期致力于面向全年龄段、全生命周期眼科疾病的科学研究，形成眼病防治基础-临床研究体系，尤其在糖尿病视网膜病变、白内障等研究方向取得了国际瞩目的成绩，多次荣获教育部科技进步奖、上海科学技术奖等；秉承育人初心，不断发展与完善符合新时代要求的眼科人才培养体系，获批国家一流本科课程、多部上海市高校重点课程、一流本科课程，指导大学生荣获全国大学生创新论坛暨实验设计大赛二等奖、中国国际互联网+大学生创新创业大赛金奖、上海赛区铜奖等，培养上海青年五四奖章获得者、上海市优秀毕业生等十余人；面向国家战略，履行社会职责，构建了线上线下全方位、“宣-诊-治”一体化的同济大学“同舟共济，守筑光明”志愿服务体系，团队所在单位被聘为教育部全国大学生近视防控宣讲团常务理事单位，荣获上海市青年医学科普能力大赛二等奖、上海市知行杯大学生社会实践三等奖、上海市卫生健康行业青年志愿服务项目大赛金奖、上海市奉献杯青年志愿服务项目大赛金奖、全国青年志愿服务项目大赛银奖等多项奖励。